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    *战场,硝烟弥漫。如果把第三代先用上了,那么后面用第 一*管用吗?
 
  我们曾经遇到不少这样的实际案例:一个*使用奥希替尼(泰瑞沙)之后耐*了,做了基因检测,*检测出来EGFR基因的19号外显子缺失突变,但是没T790M突变了,基因检测报告推荐*使用一代靶向*。
 
  不少人可能会问:奥希替尼第三代靶向*,都已经耐*了,再吃第 一代靶向*还能管用吗?
 
  随着目前美国NCCN指南推荐不经T790M检测,EGFR阳性肺癌*直接使用奥希替尼,很多*在*中都遇到了这样的疑问。奥希替尼是一个靶向*,也存在耐*的问题。
 
  耐*后检测的基因突变结果主要是什么?能否有相应的*措施,是否三代*耐*了还可以用一代*?
 
  围绕这些问题,癌度给大家编译一篇文章来解释大家的疑问。
 
  
 
  EGFR基因阳性突变的非小*肺癌的一代靶向*包含吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳);二代靶向*有阿法替尼、达克替尼;三代靶向*则是奥希替尼(泰瑞沙)。
 
  有科学家在体外研究了一代*和三代*的耐*问题,也就是在体外培养表达人的EGFR突变的癌*,然后分别使用一代*易瑞沙、三代*奥希替尼去观察相应的耐*基因突变是什么。
 
  如下图所示:
 
 
  我们可以看到,在体外培养的癌*,携带对靶向*敏感的EGFR基因19del或L858R突变,如果使用易瑞沙,也就是EGFR靶点的第 一代靶向*,产生的耐*突变是EGFR基因的T790M位点,如果使用三代*奥希替尼,则产生的耐*基因突变主要是C797S,需要注意的是没有T790M突变。
 
  因为奥希替尼本身是抑制T790M产生的,因此如果之前不使用易瑞沙将T790M给激发出来,那么奥希替尼的使用不会导致癌*进化出T790M突变。
 
 
  如上图所示,如果*最开始使用第 一代靶向*易瑞沙或特罗凯,则*会出现继发性耐*基因突变T790M,之后使用三代靶向*奥希替尼,则在T790M的基础上出现C797S,如果T790M和C797S这两个基因突变位点在一条染色体上,就是所谓的顺式构型,是目前暂时没有靶向*的耐*突变。尽管*学试验证实可使用AP26113(布格替尼)联合EGFR蛋白*爱必妥控制。但这种用*策略没有上到*阶段,而且*可及性及用**也存在一定不确定性。使用奥希替尼最 好不要被逼到这一步。
 
  如果先使用奥希替尼,则*耐*的突变可能会是C797S突变,此时如果使用二代*阿法替尼或一代*,则会在C797S的基础上出现T854A突变,或者T790M突变,后续也有可能继续使用泰瑞沙。总之,不同的EGFR靶向*使用后,所激发的耐*基因突变是不同的。
 
  
 
  目前EGFR阳性肺癌*使用奥希替尼有两种方式:
 
  第 一种:在确诊病情之后,明确是EGFR基因的敏感突变,则第 一个*使用的就是奥希替尼,这个称之为奥希替尼的一 线*。
 
  第二种:确定是EGFR基因敏感突变的肺癌后,首 次使用的是第 一代靶向*,或者第二代靶向*,在后面检测出T790M阳性突变的时候,再次使用奥希替尼,这个称之为奥希替尼的二线*。
 
  目前对于奥希替尼的耐*问题最 新的研究结果,尤其是一 线使用奥希替尼后究竟会出现啥耐*突变?
 
  2018年欧洲肿瘤学年会的一个报道给出了线索:
 
 
  如上图所示,91名EGFR阳性的肺癌*,一 线使用奥希替尼之后,对这些*的耐*原因进行了分子检测,发现主要的是EGFR基因的C797S突变(占比7%),MET基因扩增(占比15%)、PIK3CA突变(占比7%)、HER2基因扩增(占比2%)、ALK基因融合突变(占比1%)、BRAF基因的V600E突变(占比3%)、KRAS突变(占比3%)。
 
  请大家注意:没有证据表明,一 线使用奥希替尼,*会获得性地产生EGFR基因的T790M突变。奥希替尼本身是抑制T790M的,所以奥希替尼一 线使用后的耐*机制不会有T790M这个突变。

 
 
  上图是一个更明显的比例,也就是奥希替尼一 线*肺癌*产生的主要耐*基因突变是MET基因扩增、C797S等。但是基因突变频率都不是很高。这与二线使用奥希替尼有一定不同。

 
 
  如上图所示,一 线使用奥希替尼的耐*机制相对二线使用奥希替尼要简单一些。而且研究发现,一 线使用与二线使用都会产生一些共有的基因突变,如C797S突变,MET基因扩增等。二线奥希替尼会出现有小*肺癌转化、肺鳞癌转化的可能性,目前在一 线使用奥希替尼的时候还没有观察到肺癌亚型转化的报道。
 
  
 
  一 线奥希替尼耐*后的分子机制报道是2018年10月欧洲肿瘤学年会上报道的。但按照询证医学的理念和逻辑,一 线奥希替尼*后再次使用其他的靶向*是**的。
 
 
  如上图所示,这是吴一龙教授发表的一篇综述报道。如果*在一 线使用奥希替尼耐*后,通过相应的基因检测明确耐*基因突变,如C797S或者MET基因扩增,则可以使用其他的靶向*进行控制。如耐*基因突变只是C797S,*可以使用标准TKI*,也就是一代靶向*易瑞沙、特罗凯。而*如果再使用一代靶向*期间再次出现T790M,则他们可以再次使用奥希替尼进行*。
 
  我们给大家总结一下:
 
  一 线使用奥希替尼,和二线及二线以后使用奥希替尼的耐*基因突变有部分相同,也有不同。但需要注意的是,表现在EGFR基因的T790M突变不会在奥希替尼一 线使用中出现,而这就是后续还能使用一代靶向*的原因。而一 线奥希替尼耐*的常见突变有MET基因扩增、C797S突变等,耐*后的*策略需要根据相应的耐*基因突变,使用相应的靶向*进行控制。
 
  癌度,陪伴癌症*走好*之路的每一步!


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